抗击病毒的数字化理想

经常听到有人提问，说我们现在的科技已经这么发达了，我们的嫦娥4号都已经跑到月球的背面去了，我们建设的高铁已经形成网络了，通讯也马上进入5G时代了，我们也用上扫码电子支付很久了，为什么发展到现在我们对一个小小的冠状病毒，竟然无可奈何呢？为什么不立刻发明一种药物把病毒杀死？为什么还要采用城市封城，农村封路这样貌似原始的手段呢？

在我们发现病毒传播以后，目前最有效的方式还是通过公共卫生手段来防止疫情蔓延，疫苗和药物的开发不是一件简单的事情，会经历一个很长的以年来计算的时期，是没有办法在短时间内解决问题的。在应对病毒问题上，全体人类都是一个命运共同体。当一个病毒产生，就算是全球实验室同时展开疫苗研制工作，也没有那么快的速度把疫苗生产出来。

按照塔夫茨药物研发中心的数据，将一种新药推向市场平均需要10年且需花费29亿美元。抗生素类的药物，已经发现的有7万种，人类能够制造的有7000种左右，而我们常见的抗生素也不过才100多种。而抗病毒药物就更少了，从FDA批准的第1个抗病毒药上市，从1963年到今天，也才100种左右。为什么抗病毒药物数量这么少呢？因为病毒严格上来讲，是介于生命和非生命之间的一种东西，当他单独存在的时候，并不具备生命特征，甚至可以把它类比于一个晶体，摧毁病毒的同时，很可能会杀死宿主细胞，成为一个两败俱伤的结局，而且病毒变异迅速，很容易产生耐药性。

那我们人类就没有办法了吗？在过去的几十年里，数字化改变了整个制造业。数字化有没有办法，也像颠覆制造业那样颠覆生命健康行业？作为全球工业软件的领头羊，达索系统就在这样思考，我们能不能用数字化的方式构建一个虚拟世界，在虚拟世界中，我们将病毒数字化，我们将细胞数字化，用数字化的细胞去构建数字化的人体组织和器官，最终构建数字化的人体，用数字化的方式来表达病毒是如何侵入细胞的，用数字化的方式来表达病毒是如何使人生病的，我们能不能用数字化的方式去设计药物，在虚拟临床试验中对虚拟患者进行虚拟药物测试呢？

【图】病毒致病的机理和已经通过FDA批准的抗病毒药物

摘自《Clinical Microbiology Reviews》

好在我们不是从零开始，沿着从分子到细胞、器官、器官系统乃至整个人体的虚拟路径前进的过程将需要时间，并且需要对离散的化学、生物和材料实体以及复杂的生物系统进行建模和仿真，这项工作已经在顺利进行。

谈到抗击病毒的数字化理想，我们可以通过三个步骤实现。首先是用数字化的方式来表达生命科学所有的知识，包括药物的分子，病毒的知识，人体细胞的知识，人体器官的知识，人体的知识。

第2个步骤，是当我们使用数字化的方式来表达生命科学的知识之后，可以借助数字化的力量，实现研发的极致高效，跨部门和跨学科的极致协同，实现在虚拟临床试验中对虚拟患者进行虚拟药物测试，保障药物对人体健康的极致安全，借助于机器学习和人工智能的力量，实现数字化的催化赋能作用。

第3个步骤是基于数字化实现生命健康行业的创新、颠覆和重塑。

我们人类社会，是由一个个的人类个体组成，每一个人体又是由器官组成，有骨骼，有大脑，有心脏，等等，每一个器官最终由细胞组成，细胞最终由DNA、RNA和蛋白质组成。我们想要实现生命科学知识的数字化表达，就要建立分子的虚拟双胞胎，病毒的虚拟双胞胎，细菌的虚拟双胞胎，人体细胞的虚拟双胞胎，心脏的虚拟双胞胎，大脑的虚拟双胞胎，人体的虚拟双胞胎，人群的数字化双胞胎。最终实现从宏观到微观的生命科学数字化知识表达。

【图】冠状病毒相关蛋白的数字化表达，RCSB蛋白质库

分子虚拟双胞胎首先是分子结构的数字化。在过去几十年里，科学家们已经建立起各种分子结构数据库，包括蛋白质结构数据库、药物分子数据库、核酸序列数据库等等。以蛋白质为例，PDB蛋白质结构数据库（Protein Data Bank，简称PDB）是是通过X射线单晶衍射、核磁共振、电子衍射等实验手段确定的蛋白质、多糖、核酸、病毒等生物分子的三维结构数据库，由美国Brookhaven国家实验室于1971年创建，由结构生物信息学研究合作组织（Research Collaboratory for Structural Bioinformatics，简称RCSB）维护。和核酸序列数据库一样，可以通过网络直接向PDB数据库提交数据。

除了需要通过实验等手段获得分子的数字化结构信息，数字化分子虚拟双胞胎还需要建立分子三维结构模型，并将分子之间与分子内部的物理化学作用进行数字化。这就需要数字化的分子建模与仿真工具，达索系统的BIOVIA Discovery Studio，就是面向生命科学领域的综合分子建模和仿真平台。它服务于生命科学领域的实验生物学家、药物化学家、结构生物学家、计算生物学家和计算化学家，应用于蛋白质等生物大分子结构功能研究，以及药物发现。

采用Discovery Studio构建数字化的分子虚拟双胞胎，研发人员就能够在计算机中进行分子研究与设计。比如在病毒分子或者其复制过程中起关键作用的蛋白质分子中寻找合适的药物靶标，通过模拟药物分子与靶标之间的作用进行抗病毒药物设计。

在细胞层级，BioIntelligence联盟已经建立了人体细胞的数字化协同模型，BioIntelligence联盟由达索系统（Dassault Systèmes）领导，包括工业合作伙伴（拜耳，易普生，皮埃尔·法布雷，赛诺菲和Servier），生物中小型企业专家（索比斯和奥瑞斯制药）以及公共研究机构（Génopole，INRIA，INSERM）等参与。自2009年以来一直致力于将制造，工业领域长期部署的数字化协同、数字化建模和仿真以及产品生命周期管理（PLM）系统带给制造商药品和医疗设备。

在器官层级，以大脑和心脏为例。在2000年代末，神经科学界明显需要开发一种有效且灵活的方法来解决大脑组织宏观水平的问题，以模拟，复制和探究广泛的大脑活动和动态。这催生了虚拟大脑（TVB）的诞生，这是一种用于大脑结构和功能虚拟化的神经信息环境。TVB以3D方式合并单个大脑的结构信息，并模拟大脑网络活动，从而实现快速数据分析和结果可视化。虚拟大脑是功能强大的研究工具，具有利用大数据以及开发和测试先进的大脑动力学理论的潜力。TVB是欧盟人脑计划的组成部分。这种方法自然会扩展到临床应用中，得出与生物物理学和临床结果都相关的参数，从而解决目前在治疗和预测神经系统疾病（如癫痫病）中的局限性。

EPINOV项目依赖于由学术机构艾克斯–马赛大学（AMU）协调并由工业合作伙伴Dassault Systèmes，两个公共卫生机构，马赛援助公共图书馆（AP-HM）组成的公私合作伙伴关系。以及里昂平民医院（HCL）和公共研究机构，法国卫生与医学研究所（Inserm）。

EPINOV联盟（使用虚拟脑技术改善癫痫手术管理和预后）于2019年7月1日宣布启动首个利用虚拟脑技术进行癫痫手术的临床试验。

该试验研究将在法国的13个医院中心进行。这项研究将持续四年，旨在指导治疗策略以改善手术预后。它将包括约400名被诊断为耐药性癫痫并被确定为切除性癫痫手术的潜在患者（成人和12岁以上的儿童）。该EPINOV试验是有史以来在癫痫手术中进行的最大的随机试验。

达索系统领导的“活体心脏”项目，汇聚领先的心血管研究人员，教育，医疗器械开发商，监管机构，并在共同的使命下，执业心脏病专家开发和验证高度精确的个性化数字化人体心脏模型。自2014 年与FDA签署为期5年的协议以来，“活体心脏”项目已经发展到全球超过95个成员组织，其中包括医学研究人员，从业人员，设备制造商和监管机构，以开放创新的使命团结起来，以解决医疗保健挑战。该项目通过提供对模型，相关技术和项目专业知识的访问，为15个研究资助计划提供了支持。

Dassault Systèmes和FDA都认识到建模和仿真对公共卫生和患者安全的变革性影响，与美国食品和药物管理局的合作最近又延长了五年，以通过实现创新的新产品设计来刺激医疗器械创新。正在进行的合作的第二阶段，支持21世纪治愈法案，该法案使用基于计算建模和仿真的虚拟患者来提高针对新设备设计的临床试验的效率。 

虚拟的3D心脏模型将检查心脏模拟作为新心血管设备批准的数字证据来源的用途。这包括旨在减少动物测试或所需患者数量，同时仍确保装置安全性和有效性的计算机模拟临床试验。新的数字化过程旨在比当前的数字化过程更高效，更便宜–后者的延误和成本会阻碍患者获得新颖的治疗方法–而不会失去对设备安全性和有效性的严格要求或信心。研究人员希望，这种首创的过程将促进行业创新，并为患者获得有效的新疗法铺平道路，以治疗世界人类排名第一的死亡原因–心脏病。

现在，可通过云上的3DEXPERIENCE平台获得“ 活体心脏”，即使是最小的医疗设备公司也能利用高性能计算（HPC）的速度和灵活性。任何生命科学公司都可以立即访问完整的按需HPC环境，以安全，协作地扩展虚拟测试，同时管理基础架构成本。这也跨越了直接在临床环境中使用活体心脏的重要界限。

“ 医疗设备在开发阶段需要数千次测试”，Caelynx总裁兼首席工程师Joe Formicola说。随着“活着的心脏”向云计算的迁移，实际上可以同时使用仿真心脏而不是一次进行无限数量的新设计测试，从而大大降低了创新的障碍，更不用说时间和成本。”

当我们建立了人体的骨骼系统数字化虚拟双胞胎，建立了心脏的数字化虚拟双胞胎，建立了大脑的数字化虚拟双胞胎，我们就具备了组装数字化人体的零件，把这些人体器官组装在一起，就形成了人体的数字化虚拟双胞胎。

科学家进行药物研发的时候，是如何借助于数字化的工具来进行药物研发的呢？下面就以达索系统的BIOVIA Discovery Studio为例，来说明药物研发的过程中，数字化工具是如何帮助科学家实现药物研发的。

药物在人体内起作用的过程通常就是配体（药物分子）与受体（功能靶标分子，通常为蛋白质）结合，并引起一系列生物功能变化的过程。

对于抗病毒药物来说。迄今为止，疫苗是人类战胜病毒的主要手段，如著名的天花疫苗，除此之外，通过分析病毒的感染过程，还可以开发出其他生化治疗手段(化学药疗法和生物制剂疗法)。近代医学已经阐明了病毒感染的一般步骤，大致可分为五个阶段：

第一，病毒与受体结合，吸附在特定细胞的表面；

第二，病毒通过与细胞膜融合(包膜病毒)或胞吞作用(无包膜病毒)，释放病毒粒子进入细胞内；

第三，在细胞溶酶体作用下脱衣壳，释放遗传物质；

第四，完成遗传物质的复制以及蛋白的表达；

第五，遗传物质和结构蛋白组装成新的病毒并从细胞中释放出去。抗病毒生化治疗手段药物的设计策略也可以据此分类。以逆转录酶抑制剂为例，其属于RNA或DNA复制抑制剂一种。

逆转录病毒（新冠状病毒等RNA病毒）在侵入细胞后，首先在逆转录酶的作用下合成RNA－DNA复合链，然后RNA链水解，合成双链DNA。基于逆转录抑制剂的药物（配体）能够抑制逆转录酶（受体）的活性，达到阻碍病毒复制的作用。近期美国吉利德制药公司声称对于武汉新型肺炎也有效的抗埃博拉病毒药物—“瑞德西韦”就是通过抑制与埃博拉病毒复制有关的RdRP蛋白质而起到抗病毒的作用。

传统的药物设计通过实验的方法不断尝试各种配体分子，以期能够找到有效的药物分子，这种传统方法几乎完全依赖经验以及运气，并且这种完全依赖实验的模式需要花费海量的时间成本与金钱成本。而随着化学、生物学、数学、物理学以及计算机科学的交叉发展，传统方法逐渐被不断发展的合理药物设计方法所取代。所谓合理药物设计方法即通过对药物和受体在分子水平甚至电子水平上的了解来进行药物设计，其依托于计算机辅助药物设计（CADD）与数字化的分子建模与仿真工具。

药物大致分为小分子药物（一般为化学药）和大分子药物（一般为生物药）两种。对于这两种药物设计，BIOVIA Discovery Studio均提供了成熟完整的功能套件组合支持药物的合理设计。

对于小分子药物设计，按照着眼点的不同，又可进一步分为基于受体的药物设计，基于配体的药物设计和基于性质的药物设计。

基于受体的药物设计方法需要受体的三维分子模型作为前提，因此也称为基于结构的药物设计。Discovery Studio提供了用于合理设计小分子药物的基于结构的设计（SBD）和相关的基于片段的设计（FBD）策略。提供了具有显著优势的小分子配体与靶标对接的知识模型，无论是优先选择化合物以进行早期筛选，还是优化效能和选择性。Discovery Studio提供了全面，可扩展的科学工具组合，旨在支持和协助从苗头化合物发现到后期先导化合物优化的SBD和FBD策略。对于在分子结构数据库中已有三维结构信息的受体，借助Discovery Studio可以直接进行三维建模；对于晶体结构未知的受体，通过进行X射线衍射实验，并使用Discovery Studio X-ray模块处理实验数据，可以帮助确定分子的三维结构信息。如果没有实验条件，但是存在已知晶体结构的同家族或者同源性比较高的分子，那么可以借助Discovery Studio  Modeler模块进行蛋白质的同源模建，按照已有晶体结构近似构建受体的三维模型。在建立受体的三维分子模型之后，进一步借助Discovery Studio分子模拟技术，确定靶标，并基于此对靶标进行预处理。此外Discovery Studio提供了领先的分子对接与人工智能虚拟筛选技术，在靶标结构与配体结构库的基础上，通过虚拟筛选加快苗头化合物发现到后期先导化合物优化的全过程。

到目前为止，已有三维结构信息或者同源三维结构模型的靶标仍然属于极少数，对于大量无法获得靶标三维分子模型的情况，基于配体的药物设计是一个很好的选择，其从配体的三维结构模型出发，通过2D/3D-QSAR或者药效团模型，分析具有活性的已知配体分子三维结构，利用统计学建模工具或者虚拟受体的方法确定新的分子实体。在Discovery Studio 中提供了专业的药效团CATALYST Pharmacophore建模和分析工具，研究人员可以快速识别有希望的新分子实体，无论是否包含靶标结构数据。此外Discovery Studio还提供了专业的QSAR工具，通过最小化繁琐而昂贵的实验，了解和量化结构与活性之间的关系会显著加速先导化合物优化和药物开发。

基于性质的药物设计通过对配体分子性质的筛选确定合适的化合物。Discovery Studio提供了丰富的基于性质的小分子药物设计工具，比如通过计算分子集合（例如合成候选物，供应商库和筛选集合）的预测吸收，分布，代谢，排泄和毒性（ADMET）属性，对化合物进行早期评估。根据计算的结果消除具有不利ADMET特性的化合物并评估拟议的结构改进，这些改进旨在提高合成前的ADMET性能。

对于大分子药物设计（如酶，抗体，DNA或RNA药物）。由于其分子量巨大且结构复杂，其研究与开发难度均显著高于小分子药物。因此针对大分子药物的合理药物设计的需求十分急迫。Discovery Studio提供了经过市场验证的科学工具的全面组合，能够协助大分子研究的各个方面，提供从确定大分子的三维结构和特性，到蛋白质与蛋白质对接等急迫问题的解决策略。

以抗体药物为例，抗体药物作为现代生物医药领域最为闪耀技术之一，具有高特异性、高效性、微量快速等优点，无论是抗病毒药物，还是肿瘤靶向药物、免疫检查和阻断药物，抗体药物都具有广阔的市场前景。Discovery Studio为抗体设计和优化提供了到目前为止最完整的解决方案。包括构建抗体的建模框架，预测抗体的物理特性，并优化pH或热稳定性以及制剂的可开发性等等功能。

BIOVIA Discovery Studio能够为小分子与大分子药物合理设计提供的丰富支持，依赖于其扎实的科学基础，体现于BIOVIA Discovery Studio在分子仿真模拟、X射线衍射数据分析，可视化等方面的强大的底层技术支持。

在分子仿真模拟方面，BIOVIA提供分子力学，量子力学，分子动力学研究工具。对于基于分子力学的研究，Discovery Studio包含功能广泛的CHARMm程序。CHARMm主要致力于蛋白质，肽，小分子配体，核酸，脂质和碳水化合物等分子的研究。并且经过了30多年的同行评审学术研究验证。对于基于量子力学的研究，BIOVIA Discovery Studio包含DMol ³程序。DMol ³采用DFT理论，在成功的商业应用中有着悠久的记录。凭借其独特的求解量子力学方程的方法，DMol ³一直是量子力学计算的最快与最佳程序之一，这一优势对于具有大于500个原子的大型系统尤其明显。

在X射线衍射数据分析方面，Discovery Studio提供诸如CNX和XPROLIG原子键入引擎之类的访问工具，可帮助解释X射线实验产生的复杂数据。除了建立和完善蛋白质–配体复合物的结构模型外，Discovery Studio X-Ray还可以生成和可视化电子密度图，并执行X射线结构优化任务，并自动将配体调整到可用的密度。

而分子可视化是建模研究的分析和交流的关键方面。它使得对分子结构的机械理解得以可视化，从而可以在计算建模专家和协作团队成员之间共享关键见解。

以上以达索系统的BIOVIA Discovery Studio为例，通过举例Discovery Studio的部分功能，简要说明了药物研发的过程中，数字化工具是如何帮助科学家实现并加快药物研发的。

借助于数字化的手段，人类将在未来20年，克服癌症在内的一切疾病，战胜一切病毒和病菌感染，提升生活质量，大幅提高人类的寿命，迎来新人类的新时代。

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原文始发于微信公众号（升华洞察）：抗击病毒的数字化理想