祝ECMO战“疫”成功 | 从人工心肺技术（ECMO）在中国的应用看中国医疗器械行业的科技创新
鼠年春节前后，发源于武汉的新型冠状病毒感染性肺炎肆虐全球，截止到2月1日，死亡人数已经接近300人，确诊病人逾万，疫情猛烈程度甚至超过17年前的“非典”。值得关注的是，据媒体报道：2020年1月22日，武汉大学中南医院通过建立ECMO治疗，成功救治了一位重症新型冠状病毒肺炎患者[1]。同时，据澎湃新闻，1月23日从德国进口的81套ECMO设备，从上海全速通关，星夜飞驰本次生命保卫战风暴眼的武汉金银潭医院的战场[2]。什么是ECMO设备？这项技术在国内的应用情况怎样？它将在本次疫情中担当什么角色？这些技术的控制者是谁？中国在相关医疗产业中的地位及未来的医疗器械产业发展中又能做些什么？作为专注高科技领域的法律人，我们有必要进行深入的研究。
一、
什么是ECMO？
ECMO俗称人工肺，其学名体外膜肺氧合（ExtraCorporeal Membrane Oxygenation，英文缩写：ECMO，音“诶克谋”，在台湾称作“叶克膜”），临床上，人工肺一般用于可逆的呼吸衰竭和心功能衰竭的病人。ECMO是走出心脏手术室的体外循环技术。其原理是将体内的静脉血引出体外，经过特殊材质人工心肺旁路氧合后注入病人动脉或静脉系统，起到部分心肺替代作用，维持人体脏器组织氧合血供。使用ECMO的患者，通常都会在大腿根部最粗的股动、静脉内置入导管，把静脉血引出，经人工肺氧合后，变成富含氧气的动脉血，再（经股动脉）泵回动脉内。通俗地说，ECMO是一台（种）可以代替心、肺工作的机器（医学技术装置），也可称为人工心肺技术。
1972年，希尔（Hill）医生使用改进的体外循环技术治愈了一位年轻的呼吸衰竭患者，在这次治疗中，体外循环维持了大约3天时间。这应该算是ECMO技术的第一次露面。从此，这项技术就开始蓬勃地发展，逐渐成为一种安全有效的临时保命手段。有种说法，ECMO作为一种医疗急救设备，可以代表一个医院，一个地区、一个国家的危重症急救水平。
二、
人工肺技术的中国发展情况及在应对此次新型冠状病毒疫情中的作用预测
2000年起，北京阜外医院开始邀请台湾柯文哲、美国巴特利特（Bartlett）教授到大陆传授ECMO技术，同时派出业务骨干赴台湾、美国等国际心脏中心学习实践。近年来，我国的ECMO技术有了很大的进步，中国体外循环学会已开办了多期ECMO学习班，并与国际同步建立了中国的ECMO病例注册数据库。临床工作者们总结出了一套ECMO的临床经验。全国各地也开展了大量的ECMO技术实践。当然，ECMO的费用也是不菲的，以十万元为基数计，因此在国内的需求并不旺盛，是有钱人才能消费的贵族项目[3]。 但此次疫情非常猛烈，且国家已经出台了免费治疗的政策，可以预计这项技术的应用将迎来巨大的增长。
新型冠状病毒肺炎属于病毒性肺炎的一种，对于ECMO技术支持治疗的理论依据，有专家认为，与过去将ECMO技术应用于机械通气失败后的补救性治疗手段外，“越来越多的临床证据支持早期使用ECMO技术，可改善患者的预后”[4]。换句话说，在病毒性肺炎的治疗中，医院可主动提前应用ECMO技术，不应作为最后的补救性手段。一则2016年11月23刊发的重症肺炎案例讨论[5]引起了笔者的关注，这个案例中的重症肺炎患者得到了很好的救治。讨论显示，由于重症肺炎的病程发展非常快，建议在患者清醒时尽早使用ECMO技术，跳过常规的先无创呼吸机，再插管呼吸机，情况危急后再使用ECMO技术的传统流程。
清醒ECMO（Awake ECMO）是近年来提出的一种新的ECMO应用策略，指ECMO在没有气管插管、清醒和能够自主呼吸患者中的应用。因为它避免了很多与镇静、气管插管和机械通气相关的副作用，提高患者的生存质量，加速康复等诸多优点。
2017年以后，各地开始出现清醒人工心肺技术的当地首例，治疗期在7-15天之间：
2017年3月3日报道江西省人民医院的全省第一例Awake ECMO成功案例，15天治疗期[6]；
2017年3月4日报道的郑州大学二附院的河南省第一例Awake ECMO成功案例，7天治疗期[7]；
接下来的2018年，清醒人工心肺技术的适用的新闻没有发现，倒是有一例创世界记录的双肺移植前最长ECMO支持时间的成功案例，这个案例到了2019年6月18日才报道出来。这是2018年2月发生在浙大二院的ECMO案例，双肺坏死等待换肺，46天治疗期，创造双肺移植，ECMO体外支持时间最长的记录[8]；
2019年以后，各地开始大量出现清醒人工心肺技术（Awake ECMO）的案例，且治疗期的中位值是4天，在2天-6天之间：
2019年2月份，河南省人民医院的第一个Awake ECMO成功案例[9]；
2019年2月19日报道川大华西医院的第一个Awake ECMO成功案例[10]；
2019年3月29日报道郑州市中心医院的Awake ECMO成功案例，4天治疗期[11]；
2019年5月30日报道中南大学湘雅三医院的Awake ECMO成功案例，2天治疗期[12]；
2019年7月8日报道河南科技大学一附院的Awake ECMO成功案例，6天治疗期[13]；
2019年9月报道广东医科大学附院的Awake ECMO成功案例，4-5天治疗期[14]；
2019年12月6日报道重医大附一院的第一个Awake ECMO成功案例，四天半的时间完成，这也是该院接受ECMO支持治疗时间最短的重症心肌炎患者[15]。
可见，我国的清醒人工心肺技术（Awake ECMO）的理论从2016年开始引入中国医院并初步实践，在2017年-2018年得到了各地的初步应用，并于2019年开始日臻成熟和完善，目前已经是一项成熟可靠的技术。
当然，具体到ECMO技术在本次疫情中的应用，还涉及到医疗待遇公平和问题解决效率的平衡问题。在ECMO医疗资源有限的情况下，如何最大可能的发挥医疗资源的作用，最大化患者的医疗利益？如果在自费的情况下，患者可以根据自己的经济承受能力和身体情况，通过等价交换的方式自主选择适用。
在国家决定免费治疗的情况下，如此大的病患基数，医院应该通过什么方式来确定什么样的患者能够使用ECMO医疗资源，涉及到医疗待遇公平和问题解决效率的平衡问题。笔者认为，ECMO是一种体外生命维持系统，本身并不能治愈疾病。在 ECMO资源有限，仅仅考虑救治效率和成功率的情形下，人工心肺技术应首先适用于经医生评估的合适患者，并尽量提前介入，无损伤时介入，即适用清醒人工心肺技术（Awake ECMO）。医生评估合适患者的主要依据是患者的身体基础条件、病情的发展速度以及病程所处阶段，特别是患者肺脏的病变是否可逆，自身的身体条件是否能够抵御疾病。对于肺脏已经发生不可逆坏死情形只能等待移植的患者，应谨慎适用。
从理论到实践，我们均可以预计，在接下来与病毒性肺炎的残酷战斗中，清醒人工心肺技术（Awake ECMO）一定会在生命保卫战中立下战功。
三、
谁是ECMO技术的领先者？
经查询，供货金银潭医院81套德国设备的进口商是迈柯唯（上海）医疗设备有限公司。其母公司迈柯唯（MAQUET）是全球最大的手术室、ICU医疗工程和设备供应商之一，隶属瑞典GETINGE公司医疗系统集团。目前，中国大部分ECMO的招投标项目中均是这家公司中标。
瑞典GETINGE（洁定）公司1993年在斯德哥尔摩纳斯达克上市，2018年的营业收入是241亿瑞典克朗，约合人民币173.94亿元。[16]上世纪60年代，瑞典GETINGE公司被本国的巨头伊莱克斯收购，得以在全球范围内扩张。瑞典的伊莱克斯在2018世界品牌五百强中排名第162位。1989年，两位瑞典企业家又从伊莱克斯手中收购了瑞典GETINGE公司。2000年，瑞典GETINGE公司收购了成立于1838年的德国迈柯唯（MAQUET）公司，使得洁定的业务领域扩展到急救医疗领域。[17]
洁定公司官网显示，世界上第一台心脏移植手术台诞生于德国迈柯唯（MAQUET），其ECMO人工心肺技术隶属于体外生命支持解决方案，是一个由8种产品构成的套件，各套件可以分开出售，也可以自由组合。打开官网中的“双腔导管”这个小产品，可以看到页面明示这是一个专利产品，其成分是聚氨酯和硅树脂，这样一个小部件的专利权控制，就可以达到整个产品的垄断。[18]
通过专利分析软件初步检索迈柯唯（MAQUET）的专利申请和授权信息，我们发现其在世界范围内进行了大量的专利布局，截止目前共申请了6,199条专利，1,814组简单同族，其中发明专利占全部专利申请的80%（参见图一：专利类型），其专利覆盖的技术领域主要在手术医疗方法、器具（参见图二：IPC分类前十名分布），在中国、美国和德国布局的专利最多（参见图三：前十名受理局分布），其申请主体（专利权人）主要位于中国、美国、德国和瑞典（参见图四：前十名申请（专利权）人分布），可以，迈柯唯（MAQUET）的主要市场在中国、美国和德国，其专利聚焦于急救医疗领域，具有很高的技术含量。
图一：专利类型
图二：IPC分类前十名分布
图三：前十名受理局分布
图四：前十名申请（专利权）人分布
实际上，国际大企业之间从来没有停止过科技创新的竞争，除了洁定公司，日本医疗器械领域的霸主，泰尔茂公司-泰尔茂株式会社（Terumo），也在不断的进行人工肺领域的科技创新，1982年4月，泰尔茂公司世界首创的中空纤维人工肺(氧合器)上市。泰尔茂公司近年来在人工肺领域的专利申请数量遥遥领先与其他公司。就在前几天，2020年1月16日，泰尔茂公司接连公开了几个人工肺的专利申请，其申请日分别在2018年的1月10 号和3月2号（参见图五：人工肺专利申请文件）
图五：人工肺专利申请文件
四、
中国医疗企业应该走科技创新之路。
在国人的强力阻击下，世纪瘟疫必将过去，当我们为瑞典洁定、德国迈柯唯的ECMO技术一路高歌猛进，守卫生命叫好鼓掌之余，中国的医疗企业能够做些什么？当然，可以通过并购，把ECMO技术，把（MAQUET）买下来，毕竟洁定2018年的营收还不到200亿人民币。但是，在今天中国企业海外并购频遭技术封锁的情况下，笔者认为，中国企业、医院、教学科研机构应积极主动走科技创新之路。
我们知道，人工肺技术需要克服的技术问题有并发症问题、身体创伤问题、细菌感染问题、排异问题等，是一个永恒的难题，目前最先进的产品也只能确保几十天的生命维持时限。今天的我们有雄厚的医疗专业技术力量，有庞大的人口资源和大量的临床经验和医疗实践，中国医疗行业的研发工程师可以对现有ECMO技术应用实施过程中遇到的问题进行科技攻关，联合专利律师、专利代理师等法律服务专家，借助专利信息分析和挖掘技术，通过检索行业领先者、竞争者的技术方案、专利布局，发现、解决和填补ECMO技术发展的难点和空白点，形成高质量的技术创新成果。研发工程师还可以在专利律师、专利代理师的指导下，借助TRIZ创新方法等工具，拓展研发思路，利用其它行业或其它技术领域的突破来解决实践中遇到的问题，例如3D打印技术在器官移植方面的应用（人造肺脏的移植），人工智能在医疗器械领域的渗透等。
专利律师、专利代理师在技术成果的保护方面，应注意技术秘密和专利的分类保护。对于容易被反向工程的成果，应考虑通过技术秘密的方式进行保护。对于采用专利方式保护的科技成果，则要考虑整体的布局策略：从宏观、中观、微观的层面，从产品上市的时间、销售的地域范围，从产品的上、中、下游定位，从产品的生产、制造、销售环节，从产品的结构、外观、制造方法，从具体技术方案的权利要求布局、专利类型选择、分案申请，从侵权后易取证、侵权判定准、赔偿数额高等多维度考虑，对创新成果进行组合式、全方位的专利布局，形成高价值专利组合。对于有可能出口到其它国家的产品，应充分利用优先权的规则，同时进行专利的国际申请，形成跨地域的专利保护。如果创新产品有出口需求时，除了在目标国进行专利布局外，还要考虑产品在目标国侵犯他人专利权的可能性，在立项的同时进行FTO风险分析（FREE TO OPERATE），对有侵权风险的产品进行风险规避设计。
创新之路是漫长和艰辛的，需要一点一滴的积累，一步一个脚印踏踏实实的往前走，相信未来中国医疗企业在ECMO技术领域，弯道超车并不是梦想！
[注]
[1] 潘佳秀子.武汉大学中南医院用ECMO技术成功救治一名新型冠状病毒肺炎重症患者. http://news.cyol.com/app/2020-01/22/content_18337137.htm, 2020-01-22.
[2] 邓玲玮.81套进口“人工心肺”全速通关，将尽快从上海发往武汉. https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_5631193, 2020-01-25.
[3] 唐洪林.开机就要6万的人工肺，作为护士你是否了解？. http://www.medsci.cn/article/show_article.do?id=e32b13041e8d,2018-2-23.
[4] 周春霞、孙婧、徐凤琴、江山平.流感病毒性肺炎治疗研究进展.中华医院感染学杂志,2020-1-14
[5] 郭峰伟. 清醒VV–ECMO治疗重症肺炎. http://www.medlinker.com/m/share/casem/30041279,2016-11-22
[6] 罗昭淦. 焕然一“心”！江西首例清醒状态下VA-ECMO治疗成功. http://www.jxsrmyy.cn/news/sciencenews/2017/0303/7710.html, 2017-03-03
[7] 郭燕、吕会力、彭永强. 全省首例清醒状态ECMO治疗在郑大二附院成功实施. http://www.zzusah.com/html/2018/yiyuanxinwen_0914/560.html,2017-3-4
[8] 他靠ECMO创纪录地坚持了46天 终于等来了肺源. http://pc.news.hbjt.com.cn/dskb/2019/06/18/article_detail_2_20190618C021.html,2019-6-18
[9]急诊ICU成功实施清醒ECMO. https://www.hnsrmyy.net/OfficeNewsDetail-16766.html,2019-2-14
[10] 再救一命！华西医院首次完成清醒状态下ECMO支持治疗的案例. https://new.qq.com/omn/20190219/20190219A1329H.html,2019-2-19
[11] 有实力才敢搞大动作：CCU清醒“ECMO”挽救高危重症患者. http://www.sohu.com/a/304837653_100188249,2019-3-29
[12] 陈也、郑凤. 心内科采用清醒ECMO技术成功救治一名爆发性心肌炎患者. http://www.xy3yy.com/news/ylxw/15081.html,2019-5-30
[13] 感冒虽小，一样可以致命！“清醒”ECMO，成功挽救患者!. http://yfy.haust.edu.cn/news/detail.asp?id=8114,2019-7-8
[14] 伍海斌. 再创奇迹！我院首例清醒状态下的ECMO治疗！http://www.gdmuah.com/plus/view.php?aid=1945,2019-9
[15] 杨海波. 重医大附一院首次完成清醒状态下ECMO支持治疗案例. https://news.cqmu.edu.cn/info/1050/12658.htm,2019-12-6
[16]洁定公司官网.https://www.getinge.com/cn/About-Us/
[17]洁定公司历史https://www.getinge.com/cn/About-Us/history/
[18]洁定公司体外生命支持产品.https://www.getinge.com/cn/Product/Hospital/extracorporeal-life-support/
